Minili sta dve leti, odkar se je Peter Parker odločil zapustiti svojo dolgoletno ljubezen Mary Jane Watson in zaživeti kot Spiderman. Peter se mora v svojem boju z "blagoslovom in prekletstvom" soočiti z novimi izzivi. Toda vse kar Petru nekaj pomeni v življenju, bo nenadoma v nevarnosti zaradi njegovega boja z vplinim hudobcem Dr. Hobotnico pod imenom "Doc Ock" Petrova ljubezen do Mary Jane se še okrepi med njegovo razdvojenostjo, da bi se odpovedal skrivni plati svojega življenja in ji priznal čustva. Na kocki je tudi Petrov odnos z najboljšim prijateljem Harryjem, saj slednji vse bolj sovraži Spidermana, ki ga krivi za očetovo smrt.